Bilirubin Sekretionsweg und seine Störungen

Die Identifizierung und funktionelle Charakterisierung zahlreicher Transportsysteme an der sinusoidalen und kanalikulären Membran von Hepatozyten hat unser Verständnis des Bilirubin-Stoffwechsels erheblich erweitert und zur Aufklärung der molekularen Grundlagen der erblichen Gelbsucht beigetragen. Darüber hinaus könnte eine Dysregulation der hepatobiliären Transportsysteme die Gelbsucht bei vielen erworbenen Lebererkrankungen erklären. Diese Arbeit konzentriert sich auf neue Aspekte des Bilirubin-Handlings in Hepatozyten auf der Grundlage der Aufklärung der molekularen Grundlagen des Rotor-Syndroms. Die erste Studie befasst sich mit den antioxidativen Eigenschaften von Bilirubin im Lebergewebe in einem Modell der obstruktiven Cholestase. Im zweiten Teil stellen wir mehrere neuartige Mutationen im ABCC2-Gen vor, das mit dem Dubin-Johnson-Syndrom assoziiert ist. In der dritten Schlüsselstudie zum Rotor-Syndrom konnten wir zeigen, dass biallelische inaktivierende Mutationen, die zu einem vollständigen Fehlen der Transportproteine OATP1B1 und OATP1B3 führen, eine Rotor-Gelbsucht verursachen. In der letzten Studie haben wir bestätigt, dass eine verminderte Expression von Rotor-Proteinen zu einer konjugierten Hyperbilirubinämie bei fortgeschrittenen Lebererkrankungen mit vorwiegend obstruktiver Cholestase beitragen kann.