Hypoxischer Stress und tumorale Immunevasion: Die Rolle von "Natural Killer"-Zellen tumoralen Mikrovesikeln

Hypoxie beeinflusst die tumorale Mikroumgebung (ME), indem sie ein immunsuppressives Milieu induziert, von dem der Tumor profitiert. Hypoxische Tumorzellen (TC) scheiden Mikrovesikel (MV) aus, die von Zellen des Immunsystems wie den NK-Zellen (Natural Killer) internalisiert werden können, um deren zytotoxische Antitumoraktivität zu hemmen und so die immunsuppressive Mikroumgebung der Tumoren aufrechtzuerhalten. Wir zeigen, dass die Hemmung der Zytotoxizität von NK-Zellen durch von hypoxischen TC stammende MV zwei Immunmodulatoren involviert: TGF-ß und miR-23a. Nach ihrer Internalisierung durch die NK-Zellen verringern sie die Expression des aktivierenden Rezeptors NKG2D auf der Oberfläche der NK-Zellen sowie des Proteins LAMP-1, das an der Sekretion der zytotoxischen Granula beteiligt ist. Wir zeigen außerdem, dass hypoxische Tumorzellen den NK-Zellen entkommen, indem sie das (durch Autophagie) sekretierte Granzym B abbauen, das, sobald es in die Tumorzelle gelangt ist, deren Tod bewirkt. Unsere Ergebnisse haben gezeigt, dass die Hemmung der Autophagie die antitumorale Immunität durch NK-Zellen , was den Weg für neue Anwendungen der Autophagie in der Krebsimmuntherapie ebnet.