Mécanismes d'action de la darinaparsine, un composé organo-arsénique anticancéreux

Le trioxyde d'arsenic (ATO) est un traitement efficace contre la leucémie promyélocytaire aiguë (LPA), mais d'autres cancers restent modérément sensibles à l'ATO aux doses cliniquement utilisables. De plus, les cellules de la LPA peuvent développer une résistance à l'ATO. La darinaparsine (S-diméthylarsino-GSH ; Dar) est un composé arsénical induisant l'apoptose plus puissant que l'ATO dans divers modèles de cancer. Sa dose maximale tolérée est également 35 fois supérieure à celle de l'ATO. Le Dar s'accumule davantage dans la cellule que l'ATO, ce qui a conduit à émettre l'hypothèse que son importation pourrait contribuer à son efficacité accrue. Nous avons découvert que le Dar est transformé en milieu extracellulaire et importé via les systèmes d'importation de la cystine et de la cystéine. Nous avons également émis l'hypothèse que la cytotoxicité accrue du Dar pourrait être due à une diminution de la réponse cytoprotectrice. Nous avons constaté que l'absence d'activation de l'HO-1 est en partie responsable des propriétés antitumorales accrues du Dar. Les cellules réagissent aux composés arsenicaux en augmentant l'absorption de cystine et l'expression de l'HO-1, ce qui entraîne une protection contre l'ATO mais une hypersensibilité au Dar. Ces travaux englobent de nombreux aspects de la pharmacologie moléculaire moderne et de l'oncologie expérimentale, et devraient inspirer de futurs efforts visant à concevoir des médicaments anticancéreux à base d'arsenic.

Pagina's: 96, Paperback, Editions Notre Savoir