Mecanismos de ação da darinaparsina, um fármaco anticancerígeno à base arsénio orgânico

O trióxido de arsénio (ATO) é um tratamento eficaz para a leucemia promielocítica aguda (LPA), mas outros tipos de cancro continuam a apresentar uma sensibilidade moderada ao ATO em doses clinicamente viáveis. Além disso, as células da LPA podem desenvolver resistência ao ATO. A darinaparsina (S-dimetilarsino-GSH; Dar) é um composto arsenical indutor de apoptose mais potente do que o ATO em vários modelos de cancro. Tem também uma dose máxima tolerada 35 vezes superior à do ATO. A Dar acumula-se na célula em maior medida do que o ATO, o que levou a formular a hipótese de que a importação da Dar poderia contribuir para a sua eficácia reforçada. Descobrimos que a Dar é transformada extracelularmente e importada através de sistemas de importação de cistina/cisteína. Também formulámos a hipótese de que o aumento da citotoxicidade da Dar pode dever-se a uma diminuição da resposta citoprotetora. Constatámos que a ausência de ativação da HO-1 é parcialmente responsável pelas propriedades antitumorais reforçadas do Dar. As células respondem aos compostos arsenicais aumentando a captação de cistina e a expressão da HO-1, o que conduz à proteção contra o ATO, mas à hipersensibilidade ao Dar. Este trabalho abrange muitos aspetos da farmacologia molecular moderna e da oncologia experimental, e deverá inspirar esforços futuros no sentido de conceber medicamentos anticancerígenos à base de arsénio.