Nav1.7-Hemmer aus Spinnengift zur Schmerzlinderung

Dieses Buch beschreibt die Entdeckung und die Entwicklung von Peptiden aus Spinnengift, die selektiv den Natriumkanal Nav1.7 hemmen, ein validiertes Zielmolekül zur Linderung chronischer Schmerzen. Es beginnt mit der Identifizierung zweier neuartiger Toxine, µ-TRTX-Ca1a und µ-TRTX-Ca2a, aus der thailändischen Zebra-Vogelspinne Cyriopagopus albostriatus. Beide Peptide zeigen in Schmerzmodellen bei Nagetieren eine starke, dosisabhängige schmerzstillende Wirkung. Anschließend zeigen die Autoren, dass das inaktive HNTX¿I durch Einbau konservierter Aminosäurereste in einen wirksamen Nav1.7-Blocker umgewandelt werden kann, wodurch ein Inhibitor mit einer IC¿¿ von 36 nM entsteht. Schließlich entwickeln sie durch systematisches Alanin-Scanning und molekulares Docking von HNTX¿III die optimierte Variante H4, die einen IC¿¿-Wert von 7 nM erreicht, >eine 1.400-fache Selektivität gegenüber kardialen und muskulären Natriumkanälen sowie eine im Vergleich zu Morphin überlegene analgetische Wirksamkeit in entzündlichen und neuropathischen Schmerzmodellen aufweist. Das Buch veranschaulicht den gesamten Weg von der Prospektion natürlicher Gifte über das rationale Peptid-Engineering bis hin zur präklinischen Validierung für sicherere Schmerztherapeutika.

Pagina's: 112, Paperback, Verlag Unser Wissen